中国自主研发抗癌新药出海记零的突破仅仅是开始

——中国原研抗癌新药出海记

凌晨3时,闫小军又醒了。她动了动手指,眼前的屏幕亮了起来,邮箱中还是没有新的邮件。屏幕右下角的日历显示:2019年11月15日。

王晓东和欧雷强的创业动议,很快就得到响应。负责泽布替尼早期研发工作的王志伟就是其中一位。“决定回国前,大家都看到中国在创新药研发以及整个医药领域的发展势头,当时国内化学人才人力成本也低。我们脑海里就一个想法:回来做中国自己的创新药。”这位曾在国外知名药企做过研发工作的有机合成化学博士,如此解释当初的选择。

连救命都没喊出口,王嫱已经被丈夫推下悬崖。幸运的是,她活了下来。据她回忆,在离地面10米高的地方,刚好有一颗树,这棵树减弱了她的坠落速度。泰国警方记录显示,她昏迷了大概一小时左右。

王嫱跟俞某冬是闪婚,这也是事发后外界的争论点之一。她认为,“不能一概而论,其实有很多闪婚的人很幸福,但相对来说,闪婚失败率比较大。”

泽布替尼,作为一款强效BTK抑制剂,可用于治疗包括套细胞淋巴瘤在内的多种B细胞恶性肿瘤。

自信的笑容始终挂在王嫱脸上。

现在,王嫱每天都在进行周而复始的康复训练。对于后期康复和治疗,她也有自己的认知,“过程肯定很艰难,心里也有预期,以后一定会落下残疾,但没关系,无论康复到哪种程度,对我来说都是成功的。”

“我相信孩子没有走远,会回来的”

对于未来,王嫱要求并不高,“现在出门还是要依靠轮椅和拐杖,我希望恢复到能自己走路,这是我现在最大的愿望。”

王嫱心里明白,如果她当时遭遇不测,俞某冬就将完成一项完美的“犯罪计划”。“他应该会扮演一名悲情丈夫,在一次游玩当中太太失足坠崖,悲痛欲绝,紧接着就是继承财产,开始挥霍无度的生活……”她说。

醒来后,王嫱意识很清醒,确认孩子没有问题,但身体剧烈的疼痛让她无力呼喊。恰巧,一名迷路的游客经过悬崖下方发现了她。得到通报的园区工作人员迅速组织救护队。

这不是空话,泽布替尼就是证明。

5时20分,百济神州正式对外宣布,泽布替尼,成为第一个由中国企业自主研发并获准在美国上市的抗癌新药。

2015年的美国血液学会(ASH)年会,被汪来视为“高光时刻”。

2020年3月,该案一审在泰国宣判,法院认定俞某冬犯故意杀人罪,被判处无期徒刑,附带民事赔偿520万泰铢。俞某冬当庭提出上诉,目前正在等待二审宣判。

“就算民事赔偿得不到,我依然很满意,因为这算是给我一个交代。”由于二审尚未宣判,王嫱还无法起诉离婚,她希望二审尽快出结果,好让自己“跟往事告别”。

确定了方向,王志伟和同事们就忙碌起来。为了筛选出最终化合物,王志伟曾没日没夜地和团队抱着仪器做出近千个化合物,进行动物实验,甚至发明了“反向筛选”这一测试方法,将原本需要一到两个月的试验对照,缩短到可以按天计算。

为什么去澳大利亚?“一个字,快!” 汪来说,当时处于中国药政改革之前,新药获准用于临床试验还需要较长时间,“去澳大利亚,就是为了争分夺秒。”

做全球最佳同类肿瘤药

送到当地医院后,医生告诉王嫱,她浑身上下共有17处骨折,其中有6处是开放性骨折,受伤最严重是左侧大腿主骨,已变成了S型,中间有一段彻底粉碎。

王嫱的短视频平台上,依然保留着事发之前的视频,视频中也有俞某冬的身影。她坦言,“这是客观事实,我只有去正视、面对,才不会在某个黑暗的夜晚独自哭泣。我已经释然了,放下了,会积极乐观地生活下去。”

在交谈过程中,王嫱多次提到了一个词:人品。“我觉得婚姻中唯一的基石就是人品,婚前一定要考察清楚你的另一半是否值得托付一生。”

而在以套细胞淋巴瘤为适应症的临床试验中,一位75岁的病人给汪来留下了深刻印象。刚入组时,这位来自河南安阳的老人的情况并不乐观。此前他已用过美罗华等多种化疗药物,效果甚微。“脖子上很大的肿块,腹股沟十几厘米的大肿块,腹腔里也有大肿块。”河南省肿瘤研究院院长宋永平回忆第一次见到老人时的情景,给老人做完全身扫描CT图,“我当时感觉已经没什么希望了。”

“抱歉,让你们久等了,是不是觉得我现在很丑。”王嫱一边礼貌地寒暄,一边还不忘跟记者开玩笑,自信的笑容始终挂在脸上。

最先嗅到BTK抑制剂这一机会的人,叫汪来。这位14岁考大学,20岁攻读博士的“神童”,如今是百济神州高级副总裁、亚太研发负责人。

2017年和2018年,百济神州先后启动了两项泽布替尼与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究,分别针对华氏巨球蛋白血症和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病,迈出了泽布替尼研发过程中格外引人注目的一步。

由于多次手术,接触了很多刺激性药物,在院方建议下,本着对孩子负责的态度,王嫱最终选择了放弃。

这样的配置,团队得以精准监测药物研发的每个阶段,最大限度地少走弯路。

“爱情一直美好的存在,我只是缺了一点运气,没有碰见,希望每个人都找到属于自己合适的爱情。”虽然这段感情差点让王嫱付出生命,但她依然相信爱情。

这是泽布替尼首次全球亮相。Tam博士发言完毕,坐在台下的汪来和几百名学者一起鼓掌。这一刻,百济神州BTK抑制剂正式进入了世界舞台。“研究结果证明我们能够对组织当中的靶点达到百分之百的抑制,还有什么能比‘百分之百’更好吗?”药物的最终疗效必然取决于它对靶点的抑制效果,汪来意识到,百济神州有了一个冲击best-in-class(最佳同类药)的机会。

终于,王志伟和团队筛选出了只抑制BTK靶点的化合物,这也是百济神州成立后研发团队做出来的第3111个化合物,因而被命名为“BGB-3111”,也就是后来的泽布替尼。

头对头试验的风险,也让汪来背负上了极大的压力,“本来你不做‘头对头’,还可以忽悠别人说我可能跟它疗效差不多,或许比它好。但要是‘头对头’输了,那就是一败涂地。”

“既然老天留我一命,让我活下来,我就应该站出来,让真相大白于天下,让所有人都知道这件事。”如今,王嫱开始在短视频平台上讲述她的经历,“暖暖”成了她的新名字。

“爱情一直美好的存在,我只是欠缺了一点运气。”王嫱(化名)微笑着说,很难想象,17个月前,怀有身孕的她在泰国被丈夫推下了34米高的悬崖。

“世界以痛吻我,我欲报之以歌”,这是王嫱现在常常挂在嘴边的一句话,“真正的勇者是在认清了生活的真相后,依然热爱生活。”

一周之后,泽布替尼在美正式销售,30天疗程12935美元的定价与跨国药企同类明星药伊布替尼完全一致。

“面对死亡那一刻,我才知道,世上根本没有来日方长,有的只是世事无常。”经历过一次死亡,开启第二次生命的王嫱希望自己能好好活一次。她说,“我会珍惜生活,多回家陪陪父母,唠唠嗑吃吃饭,陪他们散散步,然后多跟朋友聚聚,把我以前的兴趣爱好捡起来,去看看这个世界。”

谁料,此言一出,即遭挑战。业内对伊布替尼的作用机制有多种说法,国外一些重量级研究学者认为,伊布替尼药效给力,恰恰是因为多靶点抑制。

2019年6月9日,王嫱跟随丈夫俞某冬在泰国乌汶府帕登国家公园看日出,却没想到,这是一场“夺命之旅”。

筛选出BGB-3111后,实验室仍需要大量化合物继续用于动物实验。王志伟想通过医药研发外包服务(CRO)解决,但对方给出了一个天文数字的报价。当时经费不足,王志伟团队最终决定自己解决。“逢山开路、遇水搭桥,虽然大家基本都是药物化学出身,工艺相对没有经验,但迎难而上,项目得以快速推进。”王志伟说,团队在摸索中积累出自己的经验,很多成员逐渐成长为复合型人才。

关于这个名字,王嫱有自己的理解。“我取这个名字是双向的。我收到了很多温暖和关心,所以觉得温暖是可以转化的,希望我也能温暖别人。”

采访结束时已是傍晚时分,夕阳照在王嫱脸上,时间彷佛在此刻定格。未来,她还有很长的路要走。

这顿饭之后,百济神州诞生了。

“世界以痛吻我,我欲报之以歌”

屏幕,亮了一下,邮箱提示有新邮件。

9年前,也是一个冬天的夜晚。

“我的预产期是2019年12月5日,如果没发生这件事,如今我的宝宝已经一岁了,可能已经会笑会闹了……”此时,王嫱已没办法平静地说下去,哽咽着,眼泪在眼眶里打转。片刻之后,她又露出了微笑,“我相信孩子没有走远,一定会回来的。”她的眼神,异常坚定。

“批了!”闫小军兴奋地想要大喊。她控制着有些颤抖的手指,拿出手机,用这一喜讯,叫醒了更多的同事。

十几年前还是菜地的辛庄桥西,中关村生命科学园已拔地而起。包括百济神州在内的数千家生物医药企业在这里聚集。北京生命科学研究所、北京脑科学与类脑研究中心等一批国家级顶尖科研机构也在此落地生根,“昌平人”推动着北京生物医药产业快速发展。

试验展开前,团队内部有不少反对意见。汪来说,做头对头试验的主要挑战在于成本和难度。比如慢性淋巴细胞白血病的头对头临床试验,入组患者样本量大,持续用药时间长,还需买来伊布替尼对比,成本很高。

“世上没有来日方长,有的只是世事无常”

“当时全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼,在临床三期的数据已经非常不错。”汪来回忆道。通过研究,团队发现,伊布替尼是偶然开发出来的,对靶点的抑制并不完全,存在很多问题,也有很大的优化空间——选择性与吸收性是两个有待提高的环节,选择性越高,潜在副作用就越小;吸收性越好,达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低,能进一步减少毒性,从而增大治疗窗口。

连续好几天,闫小军都是这个状态。她在等一封邮件,一封对她自己,对整个百济神州,至关重要的邮件。

2014年8月,泽布替尼在澳大利亚启动首个人体临床试验。

泽布替尼冲击best-in-class的底气,源于与伊布替尼的头对头临床试验。

华西都市报-封面新闻记者 燕磊 刘开怡 实习生 邹星南京摄影报道

闫小军是北京创新药企——百济神州(北京)生物科技有限公司高级副总裁,负责全球药政事务。北京时间11月12日,FDA(美国食品药品监督管理局)曾发邮件告知她,已同意最后一份文件说明书。这意味着公司自主研发的BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂泽布替尼获批在美国上市,只待临门一脚。

“所有打不死我的,都会让我更坚强”

“经常有人说,我们这是‘科学家的公司’,连我也是生物学博士,还有十多位员工是各地的高考状元。”百济神州首席财务官梁恒说。创业之初,百济神州的阵容中,有20多位来自跨国企业的管理、研发骨干;150多人的高水平、多学科研发团队;药检团队甚至超过50人——“就算是当时最知名的跨国制药企业,也没有如此大比例的药检人员。”梁恒说。

“We are the Champions”,百济神州的研发人员经常这样自称,谐音:“我们都是昌平人”。

前期临床研究中,泽布替尼不负众望,在这两个适应症上均体现出更具优势的数据。比如,在针对华氏巨球蛋白血症的一项临床研究中,泽布替尼的VGPR(非常好的部分缓解率)高于既往报道中伊布替尼所获得的VGPR。同时,泽布替尼耐受性良好,毒副反应少。

对于一审判决结果,王嫱表示满意。对于民事赔偿部分,她也清楚对方不会赔。她说,“俞某冬没有任何民事赔偿能力,而且他的父母已经明确表示不会赔一分钱。”

“We are the Champions”不仅仅是调侃,还有“我们是冠军”的信念。“科研人员的创业精神,就是既要树立远大的理想,又要脚踏实地,从小事做起。”王志伟说。

闫小军夜不能寐,等待的就是这“最后一脚”。

时钟拨回到2019年6月,王嫱对坠崖前发生的事情依然记忆犹新,“他从后面冲上来抱着我,那一刻,我还觉得这个动作很温馨。”不过,随后她听到俞某冬说出了四个字:你去死吧。

王嫱平静地讲述着往事,乐观和坚强一直挂在这名南京女孩的脸上。但提到孩子,她的情绪立马激动起来,“我很想做一个很负责的妈妈,把孩子教育好,但很遗憾。”

王嫱说,“做了手术,左侧大腿主骨也没有接上,CT片显示,中间是一块钢板,没有骨头。造成的后遗症是长短腿,两条腿长相差两三公分。”

最后是王晓东拍板——做专一的BTK抑制剂。

可如果连一战的勇气都没有,还拿什么冲击“最佳”?汪来和团队决定放手一搏。

2020年11月一天,南京午后阳光明媚,在妹妹的陪同下,王嫱按照约定时间准时出现,虽然行动不便,但她还是坚持移到座位上。

是坚持做一个更有专一性的BTK抑制剂?还是跟随外部观点,做一个不仅抑制BTK,还对其他激酶也有抑制作用的化合物?百济神州站到路口。

“我们的改进方向一是要把选择性做好,二是把吸收性做好。”汪来定下的方向清楚且精准:找一个比伊布替尼更加专一、在各方面表现更好的化合物。

淋巴瘤是全球范围内发病率增速最快的恶性肿瘤之一,其中套细胞淋巴瘤的侵袭性较强,患者的中位生存期仅为三至四年。

如今的王嫱,对坠崖后发生的一切充满了感恩。“如果悬崖上没有那棵树,悬崖底部没有那名迷路的游客及时发现了我,如果当时孩子掉了造成血崩……结果都会不一样。”她说,“所有打不死我的,都会让我更坚强。”

通常情况下,一款新药从项目启动,到真正临床给第一个病人用药,需要三到五年。泽布替尼仅用了大约两年零一个月。“这个进度即使不是最快,也是业界前十的速度。”王志伟说。

位于清华大学和北京大学之间的一家餐厅里,两个男人正聊得热火朝天。一位是美国国家科学院院士王晓东,2003年,他应邀回国组建我国科技体制改革的试验田——北京生命科学研究所;另一位是有着10多年制药公司管理经验的美国人欧雷强。

“BGB-3111的最新数据表明它的耐受性很好,并能高度有效治疗华氏巨球蛋白血症。在循环或淋巴结淋巴细胞中完全而持久的BTK抑制效果让它产生了极佳的响应率。”澳大利亚Peter MacCallum癌症中心负责人之一Constantine Tam博士公布了对泽布替尼的一期临床试验结果。